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田红旗  科州制药创始人

是一条漫长又寂寞的道路，往往不知尽头在何处。

但田红旗的每一步都走得很扎实：2009年回国，从筛选设计化合物开始MEK 抑制剂的自主研发征程；克服重重考验，于2014年找到HL-085；力排众议挑战NRAS突变新适应症，于2017年推动HL-085进入临床；2023年取得HL-085优先审评资格，以零缺陷通过；2024年HL-085治疗NRAS突变黑色素瘤获批，成为全球唯一获批用于治疗NRAS突变黑色素瘤的MEK 抑制剂，且各项指标在现有治疗方案中都是最优。他说，就想踏踏实实地做一个药出来。

当HL-085治疗NRAS突变黑色素瘤获批的消息传来，喜悦自然是十足的，但田红旗并没有特别地激动，因为在他看来，这是意料之中的事。

从中科院上海有机所博士毕业进而到美国完成博士后研究，此后近十年一直在美国进行创新药物研发的田红旗，终于在2009年实现了回国的心愿。“用心做药，踏实做人。” “踏实”“注重质量”正是田红旗创业的初衷。兴趣从有机化学转向药物化学的田红旗，几乎掏空了多年在美国打拼的积蓄，实打实地拿出300万元，成立了天津滨江药物研发有限公司，以从事抗癌新药领域的研究。

RAS是人类肿瘤中最常见的突变基因之一，30%的肿瘤携带RAS变异，如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异，几乎覆盖所有肿瘤，堪称肿瘤基因之王。直接抑制RAS自然是治疗RAS突变肿瘤的理想方法，但因其特殊的球形结构、无明显结合位点，RAS抑制剂的研发极其困难，以至于RAS被称为“不可成药靶点”。因此，靶向 RAS下游信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）成为更有效的选择——通过抑制这条信号通路上的关键靶点，反过来防止RAS与GTP结合的激活状态。这也使得这条信号通路上的每一个靶点成了科学家们关注研究的对象，而MEK （MEK1和MEK2）也成了药学界炙手可热的药物靶点。

但在2009年，当田红旗以MEK为靶点踏上寻找克制RAS 突变癌症的最优化合物的征程时，不管是国际还是国内，所有正面的结论仅仅停留在临床前和临床研究阶段，还没有MEK抑制剂成功上市的先例。

冒险不可避免，但田红旗没有一丝犹豫。这当然不是盲目乐观，他在美国Array BioPharma有着近十年的抗癌新药研发经验，曾将多个化合物从Late Stage Study（晚期研究）推到Phase I Study（Ⅰ期临床研究），将MEK抑制剂作为回国后向RAS突变癌症亮出的第一剑，他有绝对的信心。

“我从不轻易挑选一个化合物进临床。”这句话的潜台词是，田红旗挑选的化合物必然经过了重重考验。事实也是如此，他从大量化合物中筛选出苗头化合物，对标已有数据的其他药企的化合物进行优化设计，一一解决后者存在的问题，诸如心脏毒性、半衰期过长、活性太低等，最终确认了一个理想化合物—— HL-085。

“哪个病现在没有药，就得想办法去找这个药”

但学术数据再优越，也仅仅是临床前，HL-085到底能不能治癌症，必须到临床患者身上去验证。2017年，田红旗拿到了HL-085的临床批文。

与8年前不同的是，此时MEK抑制剂的临床价值已得到了证实。因为早在2013年美国FDA就批准了曲美替尼作为单药用于治疗BRAFV600E突变转移性黑色素瘤患者。为克服其在6到7个月内发生的耐药性，FDA又于2014年批准达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAF V600E/K突变转移性黑色素瘤患者。2015年11月，FDA还批准考比替尼联合维莫非尼用于治疗BRAF V600E或者V600K的不能手术切除或转移的晚期黑色素瘤患者。

那么，HL-085要怎么往前走，走到哪里？摆在田红旗面前有三条路：传统路径、重复路径、开拓新适应症。

大部分人推荐传统路径，因其最安稳，Ⅰ期、II期、III期循序渐进，但是耗时过长；重复路径跟着国外走，联合维莫非尼针对BRAF突变黑色素瘤做组合用药疗法，但有珠玉在前，即使成功，也是第三个上市了，田红旗不甘心。“我想要创新”，他义无反顾地选择了最难的那条路——以MEK 抑制剂单药向NRAS基因突变黑色素瘤宣战。

尽管MEK 抑制剂已被证明可治疗BRAF突变黑色素瘤，但针对NRAS突变黑色素瘤，尚没有临床上成功的案例，当时全球最好的MEK抑制剂是罗氏的比美替尼，但其III期临床的数据并不理想，未能获批上市。

田红旗的内心不无忐忑，但创新的执念让他顶住了巨大的压力，甚至拉来同盟——国内黑色素瘤领域最大的权威郭军教授，终于说服了所有人。

“做药的创新与在学校里做论文不同，做论文是探索新的东西，与别人的要不一样；但做药就是为了治病，哪个病现在没有药，就得想办法去找这个药。” 田红旗语气里透着坚定。与那些已获批上市、化合物购自其他公司的MEK抑制剂相比，从头自主筛选设计优化的HL-085也给了田红旗足够的信心去冒这一次“险”。

事实胜于雄辩。最终，试验证明了这个决策的正确。HL-085的ORR（客观缓解率）数值达到了34.7%。“我们这个药开启了NRAS突变黑色素瘤治疗的新时代。”田红旗说。不仅客观缓解率高，HL-085的其他指标，如疾病控制率、无进展生存期、总生存期等在已有治疗方案中都是最优的；并且在体内能够及时代谢掉，避免蓄积导致的毒性，安全性也很高。

HL-085不仅拿到了优先审评资格，而且仅耗时两个月就以零缺陷迅速完成了历来严苛的现场核查。临床数据惊人地好，以至于还未获批上市，HL-085就已被2023版CSCO黑色素瘤诊疗指南纳入了一级用药推荐。

“张江是‘做药’的好地方”

在HL-085进入临床这个关键节点，田红旗也将公司总部正式从天津搬迁到了上海张江。在田红旗看来，张江是“做药”的好地方。

早在2014年6月，在股东礼来亚洲基金及晨兴创投的建议下，田红旗就在天津滨江药物研发有限公司的基础上创立了上海科州药物研发有限公司（简称“科州制药”），但当时只是在张江租用了一间办公室，由一位员工驻守。同年，科州制药就获评张江“优质企业”，并收到了政府发放的200万元奖金。

“我很意外也很感动。政府看到了科州制药是在脚踏实地地做创新药，看到了HL-085的潜力。”田红旗说，张江对生物医药产业和新药研发的支持，是实实在在的。

就在融资极其艰难的2023年，科州制药分别获得了张江高科旗下张江浩珩和浦东创投各3000万元的投资，为科州制药进一步开拓HL-085大适应症提供了极大助力。

当然，张江最吸引田红旗和科州制药的，不是直接的补贴或融资，而是这里独一无二的集群优势和不断迭代更新的创新生态。

在这里，新药研发所需的药理、安全评价等公共服务平台，以及各种CRO、 CMO/CDMO企业一应俱全；来自全球的新药研发人才高度集聚；良好的产业生态下，项目研发、商务合作洽谈便捷得如同串门聊天。“在咖啡馆就能获得最新的信息，有什么问题见个面喝杯咖啡全解决了，想要看实验的老鼠，实验室就在附近。”田红旗慨叹。

走在新药自主研发这条漫长又寂寞的路上，田红旗的内心很笃定。作为全球唯一获批用于治疗NRAS突变黑色素瘤的MEK 抑制剂，HL-085的商业化已是箭在弦上，过去以研发为主的科州制药，如今正在加码商业化布局。

与此同时， 对HL-085大适应症的开拓也正紧锣密鼓地进行着。HL-085治疗NRAS突变黑色素瘤获批，证明科州制药在MEK抑制剂领域已经有了强大的研发和生产能力。“但这个市场太小是不争的事实，企业要生存，还得讲利润，肺癌、肠癌和甲状腺癌才是HL-085真正要去竞争的领域。值得一提的是，不管是肠癌、肺癌还是甲状腺癌，我们的临床数据也都特别好。”田红旗相信，HL-085还能走得更远。